近日，夜色直播-夜色直播app-夜色直播下载 天然药物及仿生药物全国重点实验室董甦伟教授团队，联合中国科夜色直播 上海有机化学研究所刘聪研究员团队、北京大学化学与分子工程夜色直播 刘源/王初教授团队，在Nature Communications杂志在线发表题为“An O-glycopeptide participates in the formation of distinct Aβ42 fibril structures and attenuates Aβ42 neurotoxicity”的研究论文。该研究发现，基于β-淀粉样蛋白（Amyloid-β, Aβ）核心片段的特定结构O-糖肽分子可重塑Aβ聚集构象，促进毒性寡聚体向低毒性稳定聚集体转化。这项工作为探索阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病的治疗策略提供了新的思路。
AD的发病机制与Aβ的淀粉样聚集密切相关。越来越多的研究结果表明具有神经毒性的Aβ寡聚中间体是造成AD疾病进展的关键因素。董甦伟团队聚焦Aβ聚集的早期阶段，在前期探索糖基化调控其病理性聚集机制（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 20216）的启发下，基于Aβ42核心片段Gly9-Ala21设计了一系列Tyr10糖基化多肽：发现其中β-N-乙酰氨基半乳糖（β-GalNAc）修饰的糖肽具有显著促进Aβ聚集并减少毒性寡聚体的调控活性（图一）。通过与刘聪团队、以及刘源/王初团队的密切合作，研究人员利用冷冻电镜技术成功解析了糖肽与Aβ42共组装形成的三种新型纤维结构（图二），并结合分子动力学模拟揭示了糖肽协助聚集并稳定Aβ42纤维的结构基础和分子机制。
图一、Aβ42聚集及其调控策略示意（来源：Nature Communications）
图二、三种新型Aβ42-糖肽共组装纤维的冷冻电镜结构（来源：Nature Communications）
进一步地，研究团队发现在细胞实验中β-GalNAc糖肽能够显著降低Aβ42对神经元细胞的毒性；在转基因小鼠的阿尔茨海默病模型中，经该糖肽治疗组也表现出更好的行为学改善和神经保护效果。这些实验结果展示了糖肽类分子作为调控淀粉样蛋白聚集新结构类型的潜力，并且为设计蛋白聚集相关疾病的干预分子提供了重要结构基础。
该项研究获得国家自然科学基金及国家重点研发计划等项目资助。夜色直播-夜色直播app-夜色直播下载 2022届长学制毕业生魏琦佳（现就读斯克里普斯研究所）、刘当亮（现就读麻省理工夜色直播 ），中科院上海有机所2025届博士毕业生夏文程，北京大学化学与分子工程夜色直播 2025届博士毕业生王冯璋为该论文的共同第一作者。董甦伟教授、刘聪研究员与刘源副研究员为共同通讯作者。
部分研究团队成员合影 (左起：黄璐，魏琦佳，董甦伟，刘当亮；右一：汪晓娅)
论文链接：//www.nature.com/articles/s41467-025-60978-w
作者简介：
董甦伟，博士，北京大学教授、博士生导师，夜色直播 党委副书记、化学生物学系主任，天然药物及仿生药物全国重点实验室PI。国家级人才计划青年项目入选者。长期致力于蛋白质化学合成和糖基化功能研究、多肽及蛋白药物的研究与发现，以通讯作者身份在Nat. Chem.、Nat. Commun.、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Adv. Sci.等学术刊物发表多篇学术论文；作为负责人获国家自然科学基金优秀青年基金、北京市自然科学基金杰出青年基金等项目资助。先后获得 “中国药学会-施维雅”青年药物化学奖、中国化学会糖化学青年学者奖、“惠永正糖科学奖”青年创新奖等奖励。
天然药物及仿生药物全国重点实验室
