腺相关病毒（AAV）是目前体内基因递送的重要载体之一，但系统给药后仍可能在非目标组织产生转导。如何在保留AAV递送能力的同时，对其转导活性进行时空调控，是AAV载体工程化的重要研究方向。近日，北京大学夜色直播 天然药物及仿生药物全国重点实验室刘涛教授团队联合浙江大学顾臻教授团队在 Nature Materials 发表题为 “Controllable gene delivery via masked adeno-associated viral vectors” 的研究论文。该研究借鉴蛋白质前药“功能掩蔽—条件激活”的设计思路，开发了一种可由组织相关蛋白酶、病理微环境或外源光刺激激活的 Masked AAV，实现了对AAV基因转导的条件性调控。
AAV衣壳与细胞表面受体的相互作用是影响病毒识别、进入细胞及组织转导的重要环节。已有研究通过衣壳定向进化、靶向配体修饰以及材料包覆等方式调节AAV的组织分布，但如何在体内实现充分的转导掩蔽，并在特定条件下有效恢复其活性，仍具有一定挑战。该研究利用遗传密码扩展技术，在AAV衣壳表面位点特异性引入含四嗪基团的非天然氨基酸mPTet，并利用四嗪–TCO生物正交反应，将PEG或AAVR来源的蛋白结构域连接至衣壳表面。通过对受体结合区域形成空间屏蔽，显著抑制AAV的细胞结合和转导；在去除mask后，载体转导活性可以重新恢复。
在此基础上，研究团队进一步将可切割连接子引入mask模块，分别构建了蛋白酶、近红外光和活性氧（ROS）响应型 Masked AAV。利用肝脏高表达的 matriptase-2（MT2），载体在系统给药后可以主要在肝脏恢复转导；近红外光响应体系则可在局部照射区域恢复AAV活性，实现肌肉和脑组织中的空间可控转导；ROS响应体系进一步利用炎症及组织损伤过程中升高的氧化应激信号，在肝纤维化和心肌缺血再灌注模型中实现病理环境依赖的基因转导。在心肌缺血再灌注损伤模型中，研究团队进一步利用ROS响应型 Masked AAV9递送 VEGF-A，并观察到心功能改善，进一步验证了疾病微环境响应型AAV用于治疗基因递送的可行性。
Masked AAV策略示意图
该研究还在AAV-DJ、AAV8、AAV9及AAV-PHP.eB等不同载体中验证了这一策略，并展示了蛋白质或聚合物mask与不同响应连接子的模块化组合。与直接改变AAV天然组织嗜性的策略相比，该方法主要通过“暂时掩蔽-局部解掩蔽”的方式调控病毒何时、何地恢复感染活性，为AAV转导的条件性控制提供了一种新的设计路径。后续仍需进一步提高AAV解掩蔽后的转导效率，并在响应元件优化、载体制备复杂度及生产一致性等方面继续改进。
夜色直播-夜色直播app-夜色直播下载 曾志英博士后、常丽颖博士和王菁菁硕士为论文共同第一作者，浙江大学顾臻教授和北京大学夜色直播 刘涛教授为论文共同通讯作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、北京市自然科学基金及临港实验室项目等资助，并得到天然药物及仿生药物全国重点实验室仪器分析平台的支持。
论文链接：//www.nature.com/articles/s41563-026-02724-1#Bib1
通讯作者简介：
刘涛，北京大学博雅特聘教授，国家青年科学基金项目(A类)、国家青年科学基金项目(B类)、北京市自然科学基金杰出青年基金获得者，任夜色直播-夜色直播app-夜色直播下载 分子与细胞药理学系主任。担任ACS Omega 杂志副主编和Journal of Molecular Biology 杂志编委，任中国医药生物技术协会合成生物学分会委员、中国生物工程学会合成生物学分会青年工作组委员。获中国药学会生物医药青年奖、拜耳学者奖、屠呦呦青年学者奖、北京大学王选青年学者奖等。以通讯作者身份在Nat. Mater.、Nat. Biomed. Eng.、Nat Chem、Nat Chem Biol、Mol Cell、Nat Commun、Sci Adv、Chem、JACS、ACIE、Chem Rev 等上发表论文30余篇。研究集中在基于细胞工程的蛋白质精准化学修饰技术，通过非天然氨基酸介导的蛋白质化学修饰实现蛋白质、病毒以及细胞等生物技术药物的升级换代与创新。
天然药物及仿生药物全国重点实验室
