近日，夜色直播-夜色直播app-夜色直播下载 天然药物及仿生药物全国重点实验室谢海燕教授团队在Advanced Science杂志发表了题为“Bacterial Foreignization Nanosystem Elicits Multi‐Phenotypic T Cells for Antitumor Immunity”的研究论文。该研究开发了一种基于细菌外膜囊泡（OMVs）的高效多能肿瘤异源化系统，通过OMVs实现对肿瘤细胞的异源化改造，增强机体对肿瘤的固有免疫应答，诱导产生多表型T细胞，促进和协同适应性抗肿瘤免疫反应。
肿瘤浸润T淋巴细胞（TILs），特别是肿瘤特异性T细胞（Tts），是免疫系统清除肿瘤的关键。然而，大部分TILs处于失活或旁观者状态，细胞毒性Tts比例极低。这一现象与肿瘤细胞免疫原性（Immunogenicity）受损密切相关，具体表现为：（1）佐剂性（Adjuvanticity）降低：肿瘤避免免疫原性细胞死亡（ICD）过程，降低自身佐剂性成分暴露，阻碍固有免疫细胞的识别，继而减少其抗原对T细胞的呈递；（2）抗原性（Antigenicity）缺失： 肿瘤细胞下调肿瘤相关抗原（TAAs）及新抗原（Neoantigens）的表达，导致Tts生成受限并影响其表型多样性；（3）反应原性（Reactogenicity）抑制： 即便Tts激活并浸润至肿瘤，免疫检查点（如PD-L1）将导致Tts耗竭或失能。因此，恢复肿瘤细胞固有的免疫原性是重建T细胞级联反应的关键。现有策略大多通过诱导肿瘤表达抗原肽、促进ICD过程、封闭免疫检查点以增强肿瘤的免疫原性，然而其效率低、限制多，研发高效、普适性的肿瘤免疫原性重建策略迫在眉睫。
细菌及其衍生物富含多种病原相关分子模式（PAMPs），其作为佐剂对免疫系统是异常强烈的识别和吞噬信号，可迅速启动固有免疫应答，有望为适应性T细胞反应提供先决条件。而且，不同于Tts缺乏绕过机体中枢免疫耐受的能力，微生物抗原激活的病原特异性T细胞（Tps），普遍存在逃脱自我耐受的机制。基于这些免疫调节特性，谢海燕教授团队首次探索了细菌及其衍生物在直接重塑肿瘤细胞自身免疫原性方面的潜力。
本研究开发了一种基于细菌外膜囊泡（OMVs）的肿瘤异源化系统，通过全面重塑肿瘤免疫原性（即佐剂性、抗原性与反应原性），从而启动并增强多表型T细胞反应。为此，通过基因工程方法构建水疱性口炎病毒G蛋白（VSVG）表达的OMVs（vOMVs）。pH敏感性VSVG驱动vOMVs和肿瘤细胞膜融合，将vOMVs成分锚定在肿瘤细胞表面，实现肿瘤细胞的异源化改造。这些细菌成分增强了异源化肿瘤细胞（fTCs）的佐剂性和抗原性，有效动员固有免疫系统对肿瘤的识别和吞噬。肿瘤全抗原随即经过抗原呈递细胞（APCs）高效加工提呈，激活多表型Tts。此外，vOMVs诱导产生Tps，极大缓解肿瘤自身抗原的免疫耐受，并协同Tts杀伤肿瘤。同时，将沉默免疫检查点PD-L1表达的siRNA装载到vOMVs中（siPD-L1@vOMVs），膜融合作用将siPD-L1直接递送至肿瘤细胞质中，高效下调肿瘤表面的免疫检查点PD-L1，进一步提高肿瘤细胞对T细胞的反应原性。因此，siPD-L1@vOMVs高效激活适应性抗肿瘤免疫反应和免疫记忆效应，协同辅助性T细胞（Ths） 和效应记忆T细胞（Tem），达到高效抑制原位、远端及转移肿瘤的目的。该策略利用细菌生物囊泡的固有免疫和病原特异性免疫激活特性，提高机体对弱免疫原性肿瘤的T细胞免疫应答，有望为开发特异、高效的肿瘤疫苗平台提供新思路。
夜色直播-夜色直播app-夜色直播下载 、天然药物及仿生药物全国重点实验室谢海燕教授为本文的通讯作者。夜色直播-夜色直播app-夜色直播下载 博士后庄婉茹为论文的第一作者。该研究获得国家自然科学杰出青年基金、国家自然科学重大项目等项目的支持。
论文链接：//advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202504155
作者简介：
谢海燕，北京大学博雅特聘教授/博导，国家自然科学杰出青年基金、优秀青年科学基金获得者，教育部“新世纪优秀人才支持计划”和北京市“优秀人才资助计划”入选者，英国皇家化学会会士，中国生物材料学会理事，中国生物材料学会纳米生物材料分会和中国抗癌协会纳米肿瘤学专业委员会常委，Smart Molecules编委，New Journal of Chemistry顾问委员。先后主持国家自然科学重大项目课题、国家重大科学研究计划（973）项目课题等科研项目16项。在Nat. Biomed. Eng., Nat. Common., Sci. Adv., JACS, Angew. Chem. Int. Edit.等刊物发表SCI收录论文百余篇；申请国家发明专利14项，并已授权转化2项，其中1项已投入大批量生产；获省部级自然科学一等奖1项、技术发明特等奖1项。
天然药物及仿生药物全国重点实验室
