纤维化疾病是一类以细胞外基质过度沉积为主要特征的病理过程，常导致肝、肺等器官功能受损。目前临床治疗手段有限，疗效尚不理想。mRNA疗法在基因治疗领域展现出广阔前景，但如何将其高效递送至纤维化病灶中的靶细胞（如活化的成纤维细胞），突破致密的细胞外基质屏障并实现细胞特异性摄取，仍是当前面临的关键挑战。
脂质纳米颗粒是目前mRNA递送的主流载体，但其固有的肝靶向性限制了在肝外纤维化（如肺纤维化）中的应用。近年来，通过调控LNPs组分可在一定程度上实现器官选择性递送，但纤维化组织中的异常ECM仍会阻碍纳米粒渗透。此外，单靠靶向配体修饰往往难以同时满足器官选择性与细胞特异性的双重需求。因此，亟需发展兼具器官靶向与细胞识别能力的精准递送系统。
为解决上述挑战，夜色直播-夜色直播app-夜色直播下载 天然药物及仿生药物全国重点实验室苗蕾研究员团队于2026年2月23日在Journal of the American Chemical Society在线发表了题为“FAP-Synergistic Organ-Targeted mRNA-LNP for Overcoming Delivery Barriers in Hepatic and Pulmonary Fibrosis”的研究论文。研究团队首先通过Ugi三组分反应构建了可电离阳离子脂质库，并筛选出具有肝或肺选择性递送能力的LNPs。进一步，基于纤维化区域特异性高表达的成纤维细胞活化蛋白（Fibroblast activation protein, FAP）的小分子配体，设计并合成了两种靶向脂质（N-FL和G-FL），将其整合入LNPs中，构建了纤维化器官和细胞协同靶向递送平台（fibrosis organ and cell uniffed-targeting system, FOCUS），实现了mRNA药物在肝纤维化和肺纤维化组织中对异常活化的成纤维细胞的精准递送，为纤维化疾病的治疗提供了新的递送策略。
体外实验证实，FOCUS LNPs在FAP过表达的HT1080细胞中转染效率提升约5倍。在博来霉素诱导的肺纤维化小鼠和CCl4诱导的肝纤维化小鼠模型中，FOCUS LNPs在成纤维细胞中的分布显著增加，纤维化区域内的荧光素酶蛋白表达水平也得到明显提升。负载Pentraxin-2 mRNA（mPTX-2）的FOCUS LNPs在两种功能纤维化模型小鼠中均表现出显著的抗纤维化效果：肝纤维化模型中胶原沉积减少约80%，肺纤维化模型中减少约70%，且疗效优于重组Pentraxin-2蛋白。机制研究显示，mPTX-2 FOCUS LNPs通过抑制单核细胞向纤维细胞分化、减少M2型巨噬细胞极化以及抑制成纤维细胞活化，发挥多靶点抗纤维化作用。安全性评估结果表明，FOCUS LNPs未引起明显全身毒性，且不影响正常伤口愈合，表明其具有良好的安全性。
图1. 开发纤维化器官和细胞协同靶向递送平台（FOCUS LNPs），以增强纤维化区域的mRNA递送
该研究的第一完成单位是夜色直播-夜色直播app-夜色直播下载 天然药物及仿生药物全国重点实验室。夜色直播-夜色直播app-夜色直播下载 苗蕾研究员、山东大学齐鲁医院解斐副主任药师为该论文的通讯作者。魏辰龙、单新竹、黄宇轩为论文的共同第一作者。天然药物及仿生药物全国重点实验室仪器平台和北京大学医学部医药卫生分析中心的各位老师为该研究提供了重要帮助。该项研究得到北京自然科学基金、北京市科委、国家自然科学基金等基金项目的支持。
论文链接：//pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c16886
通讯作者简介：
苗蕾，博士，研究员，北京大学博雅青年学者，夜色直播-夜色直播app-夜色直播下载 药剂系，天然药物及仿生药物全国重点实验室、北京大学-云南白药国际医学研究中心助理教授，国家级人才计划青年项目入选者，并主持国家重点研发计划、北京自然科学基金等项目。截至目前，在该领域发表SCI论文43余篇，其中通讯及第一作者(含共同通讯和一作)论文23篇，包括Nat Biotechnol、Nat Commun（3篇）、Sci Transl Med、JACS（2篇）、Cell Rep Med、Cancer Res、ACS Nano、Adv Funct Mater、Adv Sci、Adv Healthc Mater、Adv Drug Deliv Rev、Mol Cancer、J Controlled Release等，论文SCI引用次数4000余次。研究成果被顶级药学及化学综述期刊等重点介绍。作为发明人之一，授权PCT专利2项，相关知识产权及研究成果已转让于美国知名生物制药企业Translate Bio、初创医药公司OncoTrap和Qualiber用于抗肿瘤疫苗及肿瘤微环境调节剂的研究与开发。
第一作者简介：
魏辰龙，夜色直播-夜色直播app-夜色直播下载 2025级博士生，研究兴趣为新型可电离阳离子脂质库的设计与开发。截至目前，以共一作者发表论文1篇。
单新竹，夜色直播-夜色直播app-夜色直播下载 2022级博士生，研究兴趣为纤维化相关疾病的靶向与基因治疗。截至目前，以第一/共一作者论文7篇，包括Nat Commun (2篇)、JACS、J Controlled Release (2篇)、J Nanobiotechnol、Chem Eng J。申请发明专利4项，获批1项。自博士入学以来，获得北京大学校长奖学金，三好学生，学术创新奖等荣誉称号。获“国自然青年学生基础研究项目（博士研究生）”和“中国科协青托工程博士生专项计划”资助。
黄宇轩，剑桥大学博士，约翰霍普金斯大学硕士。曾于麻省理工夜色直播 Robert Langer实验室深耕脂质体纳米颗粒（LNP）技术。在新冠疫情爆发前，以共同一作在Nature Biotechnology上发表基于新型脂质体的mRNA疫苗研究，领跑全球。随着LNP技术在新冠疫苗中的广泛应用，其研究备受瞩目，启发了众多新脂质体和癌症疗法的研究，被引超600次。目前在Nature Biotechnology、Advanced Materials、Nature Communications、Nature Materials、JACS、Applied Physics Letter等期刊发表论文17篇，累计被引用超过1800次。
天然药物及仿生药物全国重点实验室
