2026年2月18日，夜色直播 天然药物及仿生药物全国重点实验室王坚成教授团队在国际学术期刊Bioactive Materials在线发表了题目为“Splenic dendritic cell-targeting mRNA transfection of H-type ionizable lipid-based LNPs for enhancing tumor immunotherapy”的研究论文，该研究开发了一类基于H结构的可电离脂质，以该脂质制备的LNPs可实现mRNA药物在体内脾脏DC细胞的靶向性递送，为肿瘤mRNA疫苗的开发提供了新策略。
近些年来，mRNA疗法在诸多疾病治疗领域已成为一种革命性的治疗手段。其中，以脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticles, LNPs）作为mRNA递送载体已在感染性疾病（如COVID-19、RSV等）的预防中取得显著成功。然而，在肿瘤免疫治疗领域，如何将mRNA精准递送至脾脏这一关键免疫器官，特别是靶向其中的树突状细胞（DC），以高效激活机体特异性抗肿瘤免疫应答，仍是一个亟待解决的挑战。
双子型阳离子脂质是一类由两个带正电荷的头部基团和两条疏水性烷基尾链通过连接臂结合而成的两亲性分子，常用于核酸药物递送系统的构建。在该团队前期研究中，设计了一种由赖氨酸头部基团和两条油醇尾链通过二硫键桥接而成双子型阳离子脂质（ssGLCL）（J Control Release. 2016, 235, 99-111）。实验结果表明，该脂质在体外和体内均展现出优异的siRNA递送效率。此外，siRNA/ssGLCL阳离子纳米复合物能够形成紧密堆积的多层囊泡结构，这种特殊结构不仅增强了胶体稳定性，还能有效保护siRNA免受核酸酶的降解。
图1. mRNA/HNPs的制备、体内命运及抗肿瘤机制示意图
在本研究中，该团队基于前期工作基础，设计并构建了一类新型双子型可电离脂质库（H型可电离脂质，H-type ionizable lipids），包含十种不同的叔胺头部基团和两种可生物降解的连接臂，旨在实现mRNA药物的体内高效递送。通过系统筛选与处方优化，最终优选得到mRNA/H18NPs。冷冻电镜结果表明，该纳米颗粒具有独特的同心多层结构。稳定性实验显示其在稀释条件和血清环境中均表现出优异的稳定性。如图1所示，经静脉注射后，mRNA/H18NPs无需修饰靶向配体即可实现脾脏树突状细胞（DCs）的特异性转染. 其在脾脏DC的转染效率是市售mRNA/MC3-LNPs的1.84倍。进一步的机制研究表明，mOVA/H18NPs能够通过其表面形成的蛋白冠中富集的补体C3蛋白，介导这种脾脏DC的特异性摄取与转染。C57BL/6J小鼠模型中，静脉注射两次mOVA/H18NPs可显著增强脾脏中OVA特异性CD8+ T细胞及IFN-γ+ CD8+ T细胞的比例，分别是OVA/MC3-LNPs组的6.9倍和3.1倍，展现出强烈的免疫激活能力。多种小鼠肿瘤模型（B16-OVA、B16F10）中的实验结果表明，mRNA/H18NPs能够激发高效的抗原特异性免疫应答，展现出显著的抗肿瘤疗效：对B16-OVA和B16F10肿瘤模型的抑制率分别可达95.9%和94.6%，并可有效抑制肿瘤向肺部转移。值得注意的是，作为预防性疫苗，mOVA/H18NPs表现出卓越的肿瘤预防能力，可使小鼠在180天内生存率维持100%。该策略为肿瘤免疫治疗提供了新的思路与手段。相关研究成果已申请专利（2024103472188、PCT/CN2024/135192）。
该研究的第一完成单位是夜色直播-夜色直播app-夜色直播下载 天然药物及仿生药物全国重点实验室。夜色直播-夜色直播app-夜色直播下载 王坚成教授为该论文的通讯作者。2021级博士研究生陈鑫、2023级博士研究生李晓宇、Co-PI闫仪副研究员为论文的共同第一作者。团队成员李振文，李今越，薛俊杰，白翠婷，李锦，吴迪，刘晓岩老师和朱元军副研究员为该研究做出了重要贡献。天然药物及仿生药物全国重点实验室仪器平台和北京大学医学部医药卫生分析中心的各位老师为该研究提供了重要帮助。该项研究得到国家自然科学基金、北京市自然科学基金、国家重点研发计划等基金项目的支持。
论文链接：//doi.org/10.1016/j.bioactmat.2026.02.018
第一作者：
从左至右：陈鑫、李晓宇、闫仪
通讯作者简介：
王坚成，北京大学博雅特聘教授，夜色直播 药剂学系教授，博士生导师，北京大学科研部副部长兼医学部科研处处长，北京大学宁波海洋药物研究院副院长，教育部长江学者特聘教授，科技部中青年科技创新领军人才、教育部新世纪优秀人才，北京市科技新星。现任中国药学会核酸药物专业委员会副主任委员、中国药学会药剂专业委员会委员、北京药学会药剂专业委员会主任委员。研究方向聚焦生物大分子药物给药系统研究、靶向性纳米药物递送系统研究。负责主持国家自然科学基金7项，承担国家mRNA药物重点研发计划项目及国家重大新药创制儿童药研发技术平台等国家级和省部级项目6项，发表学术论文140余篇，主译书籍《纳米粒药物输送系统》。
天然药物及仿生药物全国重点实验室 供稿
