近日，夜色直播-夜色直播app-夜色直播下载 天然药物及仿生药物全国重点实验室黄卓教授和黎后华研究员团队在国际专业期刊《自然-通讯》 （Nature Communications）上发表了题为“Optical Control of the Cardiac Rhythm with Photoswitchable NaV1.5 Channel Blockers”（ 可光切换NaV1.5通道阻断剂实现心脏节律的光学调控）的最新研究成果。
NaV1.5是维持心脏电活动和正常节律的关键通道，也是抗心律失常药物的重要作用靶点。经典药物钠通道阻断剂奎尼丁虽然具有较好的抗心律失常活性，但由于选择性不足，临床应用受到一定限制。研究团队通过将偶氮苯光开关引入奎尼丁分子，构建出一系列奎尼丁衍生物，筛选获得候选分子azo-Q2a，实现了对奎尼丁药理性质的进一步优化，在增强NaV1.5通道抑制活性、提高选择性的同时赋予其光响应能力。
实验表明azo-Q2a具有良好的可逆光响应特征。在365 nm光照下，分子可由trans构型转变为cis构型；而在480 nm光照下，又可重新回到trans状态。紫外-可见吸收光谱、多轮交替照射实验以及核磁定量结果共同表明，这一构象切换过程具有较好的可逆性和重复性。与此同时，该分子的cis构型在室温下具有较长的热弛豫半衰期，说明其光控状态具有一定稳定性。这些结果说明，azo-Q2a具备作为光药理工具分子的基本条件，能够在不同光照条件下实现较稳定的状态切换。
图1. azo-Q2a的光响应性质
在确认其光化学性质后，研究团队进一步考察了azo-Q2a对NaV1.5通道的调控作用。全细胞膜片钳结果显示，azo-Q2a在不同光照条件下对NaV1.5表现出显著不同的抑制能力，在365 nm光照下，其抑制效应明显增强，而在黑暗或480 nm条件下作用较弱。浓度-反应曲线进一步表明，azo-Q2a在365 nm下的IC50显著低于黑暗条件，提示其在cis状态下具有更高活性。相比之下，原型药物奎尼丁在不同光照条件下则没有明显差异。更重要的是，在多轮365/480 nm交替照射中，NaV1.5电流可随光照条件反复变化，说明azo-Q2a能够实现对NaV1.5的可逆光控，而不仅仅是一次性的通道阻断。
图2. azo-Q2a光控抑制NaV1.5通道
为了评估这一光控作用是否具有较好的靶点选择性，研究团队进一步比较了azo-Q2a对多种心脏相关离子通道的影响。结果显示，在所检测的NaV1.5、KV4.3、Kir2.1、hERG和CaV1.2中，azo-Q2a最显著的光控效应集中体现在NaV1.5上，而对其他通道的影响相对有限。这说明该分子并不是对所有心脏离子通道都产生普遍性光响应，而是表现出较强的NaV1.5选择性。进一步在原代大鼠心室肌细胞中的实验也得到了类似结果，azo-Q2a能够在真实心肌细胞环境中可逆调控Na+电流，而对K+电流影响较小。换言之，这一分子的光控效应不仅存在于异源表达系统中，也能够延伸到原代心肌细胞，说明其具有更接近生理情境的应用潜力。
图3. azo-Q2a在心肌细胞中的光控作用
在此基础上，研究团队进一步借助结构生物学手段解释其分子机制。冷冻电镜结构显示，cis-azo-Q2a结合于NaV1.5通道中央腔体、位于离子选择性滤过器下方，并与来自不同重复结构域的多个关键氨基酸残基形成相互作用。结构比较表明，虽然azo-Q2a与奎尼丁总体结合区域接近，但二者在中央腔体中的具体结合姿态并不相同。进一步的突变实验显示，V405和F1760等关键位点的改变会明显削弱azo-Q2a的阻断作用，支持了结构分析所揭示的结合模式。
图4. azo-Q2a作用于NaV1.5的结构机制
最后，研究团队在斑马鱼幼鱼模型中验证了azo-Q2a的活体功能。结果表明，在正常条件下，azo-Q2a在365 nm光照后能够显著降低斑马鱼心率，而在随后给予480 nm照射后，这一效应又可以被逆转。相比之下，奎尼丁组并未表现出类似的光依赖性变化。这说明azo-Q2a不仅能够在细胞水平上实现NaV1.5的可逆调控，还能够进一步在活体水平上实现对心脏节律的光学调节，显示出其作为新型光控抗心律失常工具分子的潜力。
图5. azo-Q2a在斑马鱼中实现光控心率调节
总体来看，该研究从光化学特性、通道电生理、靶点选择性、结构机制到活体功能验证，系统证明了azo-Q2a是一种能够对NaV1.5进行可逆、选择性光控的小分子阻断剂。该工作为将光药理学策略引入心律失常精准干预提供了新的实验依据，也为开发时空分辨率更高、脱靶效应更低的离子通道调控药物开辟了新方向。
该论文共同第一作者为刘诗琪、关伟强、李张强和王崴，深圳医学科夜色直播 颜宁院士、重庆医科大学附属第一医院田鑫研究员、夜色直播-夜色直播app-夜色直播下载 黎后华研究员、夜色直播-夜色直播app-夜色直播下载 黄卓教授为论文共同通讯作者。夜色直播-夜色直播app-夜色直播下载 天然药物及仿生药物全国重点实验室为第一通讯单位。该项研究得到国家自然科学基金等项目支持。
论文链接：//doi.org/10.1038/s41467-026-70305-6
通讯作者简介：
黄卓，夜色直播-夜色直播app-夜色直播下载 教授、博士生导师，副院长，北京大学天然药物及仿生药物全国重点实验室PI，北京大学麦戈文脑研究院PI，“万人计划”青年拔尖人才，教育部新世纪人才；专注于脑重大疾病的药物靶标发现和药物研发工作。以通讯作者或第一作者在Nature Neuroscience, Nature Comminications，Science Advances，Biological Psychiatry，Cell Discovery等发表SCI论文50多篇。担任4本SCI期刊编委，参编并出版专著6部。目前担任中国药理学会理事，北京药理学会理事，北京药学会理事。
黎后华，北京大学夜色直播 长聘副教授、研究员，博士生导师，现任夜色直播-夜色直播app-夜色直播下载 化学生物学系、跨学部化学生物学交叉中心、天然药物及仿生药物全国重点实验室PI。北京大学博雅青年学者，入选国家级人才计划青年项目。主要从事天然产物和代谢物的药物开发。以通讯作者（含共同通讯）在Chem、JACS、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.等期刊发表多篇学术论文。先后获得2022年北京市自然科学二等奖（排名第二），2022年Thieme Chemistry Journals Award等奖励。
天然药物及仿生药物全国重点实验室
