2025年10月30日，学术期刊J. Am. Chem. Soc.在线刊登了我院天然药物及仿生药物全国重点实验室董甦伟课题组最新研究成果“Traceless 6-O-Lysyl Modification of N-Acetylglucosamine Enables Synthesis and Derivatization of Aggregation-Prone GlcNAcylated Peptides”（通过N-乙酰葡糖胺的无痕6-O-赖氨酰修饰实现聚集倾向型GlcNAc修饰肽的合成与衍生）。
化学合成可以精准构筑糖基化修饰的蛋白质，制备糖链结构均一、连接位点明确的均质样品用于糖链功能及其生物医学应用的研究。董甦伟团队长期致力于糖蛋白的化学合成和功能探索。在前期工作中，他们发展了化学-酶法相结合的糖蛋白人工合成策略，显著提升了均质糖多肽与糖蛋白的获得效率，进而实现了白介素17A（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 2846–2856）、β淀粉样蛋白（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 20216–20223）、SynGAP（Nat. Chem. 2022, 14, 831–840）、RAGE蛋白V结构域（J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 18270−18280）等糖蛋白多种糖型的人工合成。
在此基础上，该团队关注到一类富含疏水氨基酸的糖蛋白，由于其所含N-糖基化修饰的结构域具有易聚集的特性，要通过传统策略实现化学合成仍存在挑战。董甦伟团队利用N-糖蛋白合成的重要前体——N-乙酰葡糖胺（GlcNAc）修饰多肽片段，在其N-GlcNAc的6-羟基上引入亲水性赖氨酸标签并暴露3,4-位羟基，设计了赖氨酸掩蔽GlcNAc（Lysine-Masked GlcNAc, LMG）的助溶合成新策略（图1）。LMG合成砌块可以通过Fmoc固相多肽合成高效引入至多肽序列中，并在温和的中性条件下脱除赖氨酸标签，恢复天然糖肽结构。利用该策略，研究团队成功合成了一系列疏水糖肽如TMEM106B淀粉样蛋白核心片段、MST1R糖肽、IL-2 O-糖肽等，并结合化学-酶法的策略原位脱除赖氨酸，一釜合成复杂糖修饰（岩藻糖基化、唾液酸修饰）多肽，对糖肽进行衍生化。研究团队还基于LMG策略实现了两种均质糖型修饰PD-1蛋白IgV结构域的人工合成，并进一步揭示了Asn116糖基化对PD-1/PD-L1结合动力学的调控作用。该工作为疏水糖肽及糖蛋白的合成提供了新方案，也拓展了化学生物学与糖蛋白药物研发的技术工具箱。
图1. 基于赖氨酸修饰N-乙酰葡糖胺助溶的易聚集糖肽合成策略（图片来源于JACS）
夜色直播-夜色直播app-夜色直播下载 董甦伟教授为该研究论文的通讯作者。夜色直播-夜色直播app-夜色直播下载 2022级博士生陈竞楠和2024届长学制毕业生张淇凯（现就读加州大学伯克利分校）为论文的共同第一作者。团队成员莫锐、邓琪、胡彬斌为该研究做出了重要贡献。该项研究得到了国家自然科学基金的支持。
论文链接：//doi.org/10.1021/jacs.5c11038
作者简介：
陈竞楠，北京大学2022级博士生，研究兴趣为糖多肽化学生物学，以第一（含共一）作者身份在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Bioorg. Med. Chem. Lett.等杂志上发表学术论文3篇，获得专利授权1项；博士在读期间荣获北京大学博士研究生校长奖学金、三好学生、优秀科研奖、优秀医学生奖学金等荣誉和奖励。
张淇凯，北京大学2024届长学制毕业生，研究兴趣为淀粉样蛋白的糖基化调控机制与新型糖蛋白化学合成辅助策略的开发，目前在J. Am. Chem. Soc.期刊上发表学术论文两篇，在读期间荣获北京大学三好学生、北京大学富力医学奖学金、澳美奖学金特等奖、夜色直播-夜色直播app-夜色直播下载 优秀团员等荣誉。
董甦伟，博士，北京大学教授、博士生导师，夜色直播 党委副书记、化学生物学系主任，天然药物及仿生药物全国重点实验室PI。国家级人才计划青年项目入选者。长期致力于蛋白质化学合成和糖基化功能研究、多肽及蛋白药物的研究与发现，以通讯作者身份在Nat. Chem.、Nat. Commun.、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Adv. Sci.等学术刊物发表多篇学术论文；作为负责人获国家自然科学基金优秀青年基金、北京市自然科学基金杰出青年基金等项目资助。先后获得 “中国药学会-施维雅”青年药物化学奖、中国化学会糖化学青年学者奖、“惠永正糖科学奖”青年创新奖、北京大学屠呦呦青年学者奖等奖励。
天然药物及仿生药物全国重点实验室
