2025年7月11日，夜色直播 天然药物及仿生药物全国重点实验室孙崎教授和黄卓教授团队合作在Journal of Medicinal Chemistry上在线发表新型2-（2-噻吩基）噻唑并[4,5-d]嘧啶-7（6H）-酮类GABAAR正向变构调节剂通过靶向β+/α–亚基界面治疗小鼠癫痫持续状态的原创性研究工作。该研究针对临床治疗癫痫持续状态（Status Epilepticus, SE）面临的苯二氮䓬类药物耐药性难题，开发了具有全新化学骨架的靶向疗法。
SE是癫痫发作的一种持续、反复和致命的状态，亟需高效治疗药物。当前临床一线药物苯二氮䓬类（如：地西泮）通过靶向γ亚基界面发挥GABAA受体（GABAARs）正向变构调节（PAM）作用。然而在SE发作过程中，γ亚基介导的GABAA受体内化作用导致靶点下调，引发严重的苯二氮䓬耐药性问题。为突破此治疗局限，研究焦点转向靶向αβ亚基界面的新型GABAARs PAM（见文章正文，1－3），该策略的优势在于避免γ亚基内化引发的耐药性。
孙崎教授与黄卓教授团队基于结构修饰策略发现活性靶点转换现象：通过分析已知的α7 nAChR正向变构调节剂的噻唑并嘧啶酮母核（图1，4），发现在母核5位引入大位阻取代基可将其活性从α7 nAChR完全转换至αβ- GABAAR。基于此发现，团队设计合成了系列新型噻唑并嘧啶酮衍生物，并评价其靶向αβ界面的GABAA受体变构调节活性，旨在发现可克服苯二氮䓬耐药性的抗癫痫持续状态的候选分子。
图1. 新型噻唑并嘧啶酮类GABAA受体正向变构调节剂7－9的发现
经过四轮化学结构改造、电生理筛选（双电极电压钳，TEVC），团队发现了活性化合物9d，并通过进一步手性拆分与构型确证，确定(S)-9d为候选化合物。该化合物不仅在非洲爪蟾卵母细胞异源表达体系中表现出强效变构活性（Enhancement = 1300 ± 120% at 10 μM，EC50 = 0.9 μM），在CHO细胞中同样具有强变构活性（Enhancement = 1150 ± 100% at 10 μM，EC50 = 0.2 μM），此外对含有γ亚基的多种GABAARs亚型均具显著PAM效应。此外，团队还通过分子对接对构效关系进行深入研究（图2），探究了(S)-9d的结合位点。
图2. 通过计算机模拟和点突变探究化合物(S)-9d的结合位点和结合模式
动物水平上，(S)-9d在小鼠体内展现良好的药代动力学性质（T1/2 = 3 h，F = 32%）。在匹罗卡品诱导的癫痫持续状态模型及戊四唑诱导的急性癫痫模型中，(S)-9d（5－30 mg/kg, i.p.）可显著抑制癫痫发作进程，并显著降低迟发性死亡率，其提高存活率的效果优于地西泮（图3）。因此，全新骨架的噻唑并嘧啶酮类化合物(S)-9d是一个极具潜力的GABAARs PAM分子，适用于急性癫痫发作的干预以及癫痫持续状态的管理，有望克服苯二氮䓬类药物耐药性。
图3. 化合物(S)-9d在匹罗卡品诱导的癫痫持续状态模型和PTZ诱导的癫痫急性模型中的效果
该研究工作得到国家自然科学基金面上项目（No. 82473766等）和夜色直播-夜色直播app-夜色直播下载 2024－2025年“双一流”专项经费的资助，天然药物及仿生药物全国重点实验室为第一责任通讯单位。硕士生廖为明（现为北京大学博士生）、硕士生王子涵（现在中国科夜色直播 脑科学与智能技术卓越创新中心/南方科技大学攻读博士学位）、博士生王函为论文的并列第一作者，硕士毕业生郑钰琳为该工作开创了重要的研究基础。夜色直播-夜色直播app-夜色直播下载 黄卓教授和孙崎教授为共同通讯作者。夜色直播-夜色直播app-夜色直播下载 化学生物学系黎后华团队王杰博士和天然药物及仿生药物全国重点实验室贾红丽和尹富玲老师对研究给予了帮助。
论文链接：//pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c00903
通讯作者简介：
黄卓，夜色直播-夜色直播app-夜色直播下载 教授、博士生导师，副院长，北京大学天然药物及仿生药物全国重点实验室PI，北京大学麦戈文脑研究院PI，国家级人才计划青年项目入选者，教育部新世纪人才；专注于脑重大疾病的药物靶标发现和药物研发工作。以通讯作者或第一作者在Nature Neuroscience、 Nature Comminications、Science Advances、Biological Psychiatry和Cell Discovery等发表SCI论文50多篇。担任4本SCI期刊编委，参编并出版专著6部。目前担任中国药理学会理事，北京药理学会理事，北京药学会理事。
孙崎，教授，博士生导师。2005年毕业于夜色直播-夜色直播app-夜色直播下载 ，获博士学位。研究方向：离子通道靶点调节剂的设计与合成。奖励和荣誉包括： 2014年 “北京大学绿叶生物医药杰出青年学者”；2016年获得“北京大学教学优秀奖（本科生）”；2022年 “北京大学医学部优秀党员”称号等。2014年2月起为独立课题组组长，主持或参加了国自然面上基金/重点基金、科技部“重大新药创制”子课题、夜色直播 “双一流”人才专项等近10项，并以共同通讯或通讯作者在J Med Chem（2025, 2024a/b, 2021, 2019）、Adv Sci（2025）等药物化学/化学生物学和有机化学等领域著名杂志发表论文20余篇。
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