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在精准肿瘤学的版图中，癌基因与抑癌基因的治疗逻辑截然不同。前者可以通过小分子抑制剂或降解剂直接“关掉”异常蛋白，后者却需要“重建”一个功能蛋白——尤其是无义突变，它在翻译层面提前终止蛋白合成，产生截短的、功能缺失的产物。全球每年约有100万新发癌症患者携带 TP53 无义突变，与不良预后和更高恶性程度密切相关，但长期以来被视为“不可成药”。

2026年10月23日，夜色直播-夜色直播app-夜色直播下载 天然药物及仿生药物全国重点实验室夏青教授团队在Nature Communications在线发表题为“Suppressor tRNAs restore functionally enhanced tumour suppressor protein to induce tumour regression”的研究论文。该研究系统性地开发了基于抑制性tRNA（sup-tRNA）的无义突变通读策略，不仅恢复了全长p53蛋白表达，还通过精确掺入特定氨基酸产生了功能增强型p53变体；在多种小鼠肿瘤模型中，sup-tRNA单药疗效超越白蛋白结合型紫杉醇（Nab-PTX），联合用药使肿瘤体积最多缩小93%，接近完全消退。

一、问题的提出：抑癌基因无义突变为何难治？

与可直接抑制或降解异常蛋白的癌基因靶向疗法不同，抑癌基因突变的挽救需要恢复功能性蛋白，而用单一药物恢复异质性截短蛋白的功能极为困难。作者首先基于COSMIC和IntOGen数据库分析了抑癌基因突变类型与癌症驱动能力的关系，提出假说：无义突变最常导致功能完全丧失，错义突变可能完全或部分丧失功能，同义突变则影响较小——这解释了不同突变类型与驱动能力的相关性。

由此，研究团队将sup-tRNA疗法的核心拆解为两个维度：(i) 通读效率，决定全长蛋白恢复的量；(ii) 掺入氨基酸的结构与功能影响，决定恢复蛋白的功能质量。当掺入氨基酸对p53天然构象扰动较小时，高效率sup-tRNA效果更优；当通读效率相近时，氨基酸身份成为功能恢复的主要决定因素。

二、三层次策略：primary / super / superb-sup-tRNA

基于上述框架，作者将策略细分为三类：（1）primary-sup-tRNA：将无义突变恢复为野生型氨基酸，适用于精氨酸、谷氨酰胺等具有高活性tRNA^Arg UGA、tRNA^Gln UAG的位点；（2）super-tRNA：针对约43%无法用对应tRNA高效通读的 TP53 无义突变，改用高效率sup-tRNA将无义突变转换为中性错义突变；（3）superb-tRNA：更进一步，刻意将S121*、H214*、Q144*恢复为已知凋亡活性更强的变体（S121F、H214Q、Q144R），产生功能增强的p53。

tRNA通读抑癌基因的无义突变位点的治疗策略

实验结果支持这一分层设计。以 TP53 W146*为例，tRNAArg UGA较tRNATrp UGA将恢复蛋白表达提高5.7倍、转录功能提高27倍。而superb-tRNA策略产生的增强型p53，抑瘤效果全面优于恢复野生型p53，克隆面积最多减少82%。

与此同时，作者划出了明确的安全红线：应避免使用将无义突变恢复为有害错义突变的"lower-sup-tRNA"。实验中，用tRNAArgUGA通读G266*、tRNAGlnUAG通读Y234*虽恢复了蛋白表达，却无法恢复功能——因为产生的是致病性变体（G266R、Y234Q），而九种计算算法均能准确识别这些有害变体。

三、计算模型：为每个无义位点配“用药说明书”

面对数百种不同的无义突变位点，如何为患者选择最合适的sup-tRNA？研究团队对TP53、RB1、PTEN、APC 四个核心抑癌基因中的715个非精氨酸/非谷氨酰胺无义突变进行了计算机饱和突变，生成122,265条致病性预测，并公开发布了“super-tRNA手册”，为每个无义位点提供所有可能氨基酸替换的致病性热图及最优sup-tRNA选择建议。值得注意的是，单一super-tRNA理论上可治疗10种不同氨基酸类型的无义突变，有望显著降低药物开发成本。

四、内源突变验证与体内疗效

在携带内源性TP53 无义突变的Calu-6和Caco-2细胞中，sup-tRNA显著恢复全长p53蛋白及下游CDKN1A表达，效果优于传统通读药物G418。机制上，sup-tRNA还能阻止携带无义突变的TP53 mRNA被NMD降解。在 p53-null的NCI-H1299细胞中，sup-tRNA仅在存在靶向无义突变时发挥抑瘤作用，证实其作用具有突变特异性。

体内实验中，团队采用脂质纳米颗粒（LNP）递送sup-tRNA。在与化疗的正面比较中，sup-tRNA单药在Calu-6模型中使肿瘤体积减少79%、瘤重减少75%，与Nab-PTX相当甚至更优；两者联合实现接近完全的肿瘤消退，全长p53表达提升4.7倍，未观察到相关毒性。组织学证实疗效源于p53功能的真实恢复。

五、局限与展望

作者在讨论中坦率指出该策略的局限：概念验证阶段采用的瘤内注射在临床中受限，需依赖肿瘤靶向RNA递送技术的进步；superb-tRNA策略受制于临床相关增强型位点的稀缺；此外，部分天然tRNA本身具有促瘤活性，临床开发中须谨慎选择tRNA支架，并在PDX和基因工程小鼠等更广泛模型中完成验证。

该研究得到临港实验室、国家重点研发计划和国家自然科学基金资助。夜色直播-夜色直播app-夜色直播下载 夏青教授为本文责任作者，与论文第一作者孔邦彦已就抑制性tRNA恢复抑癌蛋白的技术申请专利，相关转化在启夏解码公司进行。