吡啶是FDA批准上市药物中最常见的含氮杂环，其卤化修饰对优化药物性能至关重要。近日，Chem在线发表夜色直播 天然药物及仿生药物全国重点实验室宋颂团队研究论文，该研究利用氯甲脒盐酸盐和溴甲眯氢溴酸盐逆转吡啶间位的电荷性质，使用廉价的亲核试剂，以独特的C-5选择性实现了高效的吡啶间位卤代/硫代反应。该策略与传统的亲电/自由基策略形成优势互补，为吡啶化合物的合成修饰和先导药物分子的发现提供了新思路。
吡啶在活性分子的理化性质中发挥着核心作用，对于活性分子的成药性有显著影响。2013-2023年FDA一共批准了321种小分子药物，吡啶成为了这些药物分子结构中最常见的含氮杂环 (J. Med. Chem. 2024, 67, 11622)，其修饰改造是药物发现和合成的常用策略。此外，吡啶还广泛用作配体、有机催化剂和功能材料中。同时，卤化反应也是药物研发的重要策略(Drug Metab. Lett. 2011, 5, 232), 卤元素能显著提高活性分子的成药性，是仅次于碳、氢、氧、氮，存在于药物分子中最多的元素。目前超过 40%的上市小分子药物都含有卤素原子(J. Med. Chem. 2014, 57, 9764)。因此，卤代吡啶的构建具有重要研究意义和挑战性（图1）。
图1. 卤代吡啶的广泛应用
吡啶的间位卤化反应研究在近些年取得了突飞猛进的发展，研究者们依托于亲电或自由基策略解决了长久以来间位卤代吡啶的构建难题。然而，这些策略面临着无法避免的双卤化副反应、C-3/C-5无法区分等问题，构建间位卤代吡啶的方法仍待进一步发展。宋颂团队一直致力于发展高效、绿色、经济的卤化方法，为药物分子的合成修饰及先导药物分子的发现提供新策略（Acc. Chem. Res. 2024, 57, 3161）。在前期工作中，该团队先后实现了富电子芳烃（Nat. Catal. 2020, 3, 107; Nat. Commun. 2021, 12, 3873；CCS Chem. 2020, 2, 566）、缺电子芳烃（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 13415；Chin. Chem. Lett. 2025, 36, 111444）和吡啶的位点选择性卤化修饰（Chem. 2024, 10, 628; Nat. Synth. 2026, 5, 36）。基于以上工作积累，本文研究开发了氯甲脒盐酸盐和溴甲眯氢溴酸盐作为卤化试剂的全新用途，首次实现了亲核型的吡啶间位卤化/硫化反应。该反应先经过卤化试剂与中间体吡啶氮氧化物的[3+2]环加成，利用电荷重排完成吡啶间位的极性翻转。暴露在间位的正电荷随即被体系中存在的卤阴离子或外加的硫醇捕获，历经一分子尿素的离去后得到间位卤代/硫代吡啶。该方法完全不产生双卤代副产物，并以独特的C-5位选择性与过去的亲电和自由基策略区分开，是对吡啶间位卤化反应领域的重要补充（图2）。
图2. 研究工作概述
该反应体系能够应用于多种药物分子的后期修饰中（图 3）。基地细胞癌治疗药物维莫德吉、抗癫痫药吡仑帕奈、血管扩张剂米力农等上市药物均能以高区域选择性和良好收率获得对应的卤化/硫化修饰产物。
图3. 亲核型吡啶间位卤化/硫化策略在药物修饰中的应用
该论文第一作者为夜色直播-夜色直播app-夜色直播下载 2020级六年制学生王铁桥，通讯作者为宋颂研究员。夜色直播-夜色直播app-夜色直播下载 和天然药物及仿生药物全国重点实验室为第一通讯单位，北京大学第一医院为第二通讯单位。该研究受到国家重点研发计划和国家自然科学基金委的支持。
论文链接：//doi.org/10.1016/j.chempr.2025.102887
作者简介：
王铁桥，夜色直播-夜色直播app-夜色直播下载 2020级六年制硕士研究生，研究方向为吡啶的分子编辑反应。目前以第一作者身份在CCS Chem.和Chem各发表文章一篇。在校期间曾获得国家奖学金、北京市普通高校优秀本科毕业设计等荣誉。
宋颂，夜色直播-夜色直播app-夜色直播下载 研究员，博士生导师，教育部“长江学者奖励计划”青年学者，北京市科技新星。课题组围绕芳烃的官能团化反应开展研究。以第一作者或通讯作者在Nat. Catal.、Nat. Synth.、Chem、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、CCS Chem.等杂志上发表SCI论文40余篇；申请专利十三项（国际专利两项），授权十项，其中五项专利进行了成果转化，应用于高脂血症、前列腺癌创新药物研发和大宗化学品的合成工艺开发。
天然药物及仿生药物全国重点实验室 供稿
