2026年6月1日，北京大学夜色直播 天然药物及仿生药物全国重点实验室孙崎教授和黄卓教授团队合作在Journal of Medicinal Chemistry期刊上在线发表了“新型噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮类突触外δ-GABAA受体偏好型正变构调节剂及其快速抗抑郁样功效”的原创性研究工作，并入选为当期主封面（Front Cover）文章。该研究针对传统抗抑郁药起效慢及现有快速抗抑郁药存在生物利用度低、成瘾风险等临床难题，开发了一类新型突触外δ‑GABAA受体偏好型正变构调节剂（PAM），为抑郁症的快速起效治疗提供了一个结构全新的潜在候选分子。
研究团队基于先导化合物结构优化，合成了一系列噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮衍生物，并通过双电极电压钳（TEVC）电生理筛选，发现化合物12i对两种主要的突触外亚型α4β3δ和α6β3δ具有强效变构活性，对突触后α1β2γ2亚型也有变构作用，从而在增强tonic抑制的同时实现突触E-I电流平衡（图1）。
图1. 候选化合物12i的体外电生理研究
小鼠体内药效研究表明，12i在小鼠悬尾实验和慢性束缚应激抑郁模型中均表现出快速起效的抗抑郁样活性，且δ亚基敲除小鼠完全丧失该效应，证明其靶向特异性（图2）。此外，12i在PCPA诱导的失眠模型中显著增加非快速眼动（NREM）睡眠（图3），并显示出极低的成瘾潜力。小鼠药代动力学研究显示，12i具有长半衰期（~14.9 h，灌胃）、良好的生物利用度（56%）及脑渗透性（脑/血浆比1.0–1.3），且无明显的心脏毒性风险。
图2. 候选化合物12i的快速抗抑郁活性评价
图3. 候选化合物12i在PCPA诱导失眠模型中对小鼠睡眠的改善作用
该研究首次报道了此类骨架作为δ-GABAA受体偏好型PAM的应用，候选化合物12i兼具快速抗抑郁、改善睡眠和低成瘾性等优势，有望成为潜在治疗抑郁症及其伴发睡眠障碍的临床候选化合物。
北京大学夜色直播 博士生王函为本文的第一作者（毕业后入职清华大学夜色直播 ，博士后），孙崎教授与黄卓教授为共同通讯作者。课题组的廖为明、李蕴哲、刘振宇、郭爱萍和郭心语等同学也为本课题做出了贡献。北京大学夜色直播 天然药物及仿生药物全国重点实验室为第一责任通讯单位。该研究工作获得国家自然科学基金（No. 82473766、82271498和82341246）、“脑科学与类脑研究”重大项目（No. 2021ZD0202100）、临港实验室专项经费（No. LGL-2613-01）和夜色直播 “双一流”学科经费资助。
论文链接：//pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c03830
第一作者简介
王函，夜色直播-夜色直播app-夜色直播下载 化学生物学系2022级博士研究生，以一作或共同一作在J. Med. Chem.、Eur. J. Med. Chem.、Cell Discov.、ACS Med. Chem. Lett.等国际高水平刊物发表多篇研究性论文。在读期间，荣获北京大学校长奖学金、北京大学扬子江药业“学术创新奖”奖学金、北京大学优秀科研奖、北京大学“三好学生”标兵和北京大学优秀毕业生等多项奖励或荣誉。
通讯作者简介：
黄卓，夜色直播-夜色直播app-夜色直播下载 教授、博士生导师，副院长，北京大学天然药物及仿生药物全国重点实验室PI，北京大学麦戈文脑研究院PI，“万人计划”青年拔尖人才，教育部新世纪人才；专注于脑重大疾病的药物靶标发现和药物研发工作。以通讯作者或第一作者在Nature Neuroscience、 Nature Communications、Science Advances、Biological Psychiatry和Cell Discovery等发表SCI论文50多篇。担任4本SCI期刊编委，参编并出版专著6部。目前担任中国药理学会理事，北京药理学会理事，北京药学会理事。
孙崎，教授，博士生导师。2005年毕业于夜色直播-夜色直播app-夜色直播下载 ，获博士学位。研究方向：离子通道靶点调节剂的设计与合成。奖励和荣誉包括： 2014年 “北京大学绿叶生物医药杰出青年学者”；2016年获得“北京大学教学优秀奖（本科生）”；2022年 “北京大学医学部优秀党员”称号等。2014年2月起为独立课题组组长，主持或参加了国自然面上基金/重点基金、科技部“重大新药创制”子课题、夜色直播 “双一流”人才专项等近10项，并以共同通讯或通讯作者在J. Med. Chem.（2026, 2025, 2024a/b, 2021, 2019）、J. Am. Chem. Soc.（2025）、Adv. Sci.（2025）等药物化学/化学生物学和有机化学等领域著名杂志发表论文20余篇。
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